\nAhora, un nuevo estudio precl\u00ednico de la Universidad de Salud y Ciencia de Oreg\u00f3n (OHSU), en Estados Unidos, se dispone a evaluar el potencial de un f\u00e1rmaco experimental, el anticuerpo monoclonal leronlimab, administrado como terapia g\u00e9nica para evitar que los 38,4 millones de personas que, seg\u00fan la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud (OMS), viven en el mundo con VIH tengan que tomar medicamentos antivirales a diario durante toda la vida.<\/p>\n
Mediante estas t\u00e9cnicas de terapia g\u00e9nica, los investigadores buscan introducir en el organismo de quien est\u00e9 infectado material gen\u00e9tico que permita al individuo sintetizar su propio leronlimab de forma permanente, un proyecto prometedor que atajar\u00eda las eventuales dificultades de adhesi\u00f3n a la TAR, pero de resultados aun inciertos y no exento de riesgos.<\/p>\n
Como paso previo a ensayos en humanos, la investigaci\u00f3n inicial evaluar\u00e1 su seguridad y eficacia en primates no humanos infectados por el virus de inmunodeficiencia en simios (VIS) \u2013emparentado con el VIH, causante del sida\u2013 y ser\u00e1 financiada con hasta 5 millones de d\u00f3lares del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) estadounidenses.<\/p>\n
\u00abEsta subvenci\u00f3n financiar\u00e1 el desarrollo y el estudio inicial de leronlimab como posible terapia g\u00e9nica de una sola inyecci\u00f3n\u00bb<\/strong>, afirmaba Jonah Sacha, investigador principal, profesor del Instituto de Vacunas y Terapia G\u00e9nica y del Centro Nacional de Investigaci\u00f3n de Primates de Oreg\u00f3n, centros ambos adscritos a la OHSU, en un comunicado.<\/p>\n \u00abSi este enfoque funciona como se espera, podr\u00eda proporcionar una cura funcional para el VIH, lo que significa que podr\u00eda suprimirlo lo suficiente como para que los pacientes ya no necesitaran tomar medicaci\u00f3n antiviral diaria durante el resto de sus vidas\u00bb, a\u00f1ad\u00eda este especialista en microbiolog\u00eda m\u00e9dica e inmunolog\u00eda, que tambi\u00e9n es asesor cient\u00edfico de CytoDyn, la empresa de biotecnolog\u00eda enfocada en la medicina personalizada y de precisi\u00f3n que est\u00e1 desarrollando el f\u00e1rmaco.<\/p><\/blockquote>\n Su equipo ha recibido asimismo otra subvenci\u00f3n del NIAID de 450.000 d\u00f3lares para estudiar otro posible uso del leronlimab: evitar la transmisi\u00f3n de la infecci\u00f3n desde madres con VIH a sus beb\u00e9s durante la lactancia.<\/p>\n Los investigadores de la OSHU ya hab\u00edan demostrado en 2019 en Nature Communications, que inyecciones bisemanales de leronlimab imped\u00edan que un tipo de macacos se infectaran con el VIS, equivalente en simios a la infecci\u00f3n por VIH en humanos.<\/p>\n En ausencia de una vacuna, ese resultado apunta tambi\u00e9n al potencial del leronlimab como posible profilaxis preexposici\u00f3n o PrEP, para prevenir la infecci\u00f3n humana por el virus que causa el sida, como apunta a SINC Javier Mart\u00ednez-Picado, profesor de investigaci\u00f3n ICREA en el Instituto de Investigaci\u00f3n del Sida IrsiCaixa de Barcelona. Su equipo tambi\u00e9n tiene abierta desde hace a\u00f1os una l\u00ednea de trabajo para encontrar estrategias que curen la infecci\u00f3n por VIH.<\/p>\n \u201cPor curar entendemos que no tengas que tomar medicamentos de por vida y que el virus en sangre sea indetectable para que no pueda ser transmisible\u201d, aclara Mart\u00ednez-Picado.<\/p>\n \u201cHablamos de curaci\u00f3n funcional cuando tu sistema inmunitario es capaz de controlar la replicaci\u00f3n del virus o de erradicaci\u00f3n, cuando conseguimos eliminar completamente el virus del cuerpo\u201d, a\u00f1ade.<\/p><\/blockquote>\n Todas esas estrategias est\u00e1n relacionadas con lo abordado por esta nueva investigaci\u00f3n, se\u00f1ala este investigador, que colabora con frecuencia con la OHSU, aunque no participe en este nuevo estudio.<\/p>\n Como explica este experto, el leronlimab forma parte del grupo de medicamentos denominados inhibidores o antagonistas del correceptor CCR5, una de las cerraduras que el VIH debe abrir para infectar los linfocitos T CD4 \u2014las c\u00e9lulas inmunitarias que son su objetivo prioritario\u2014, pero que est\u00e1 implicado tambi\u00e9n en otras enferemedades, como la esclerosis m\u00faltiple, la covid-19 o el c\u00e1ncer metast\u00e1sico.<\/p>\n As\u00ed, entre las otras aplicaciones terap\u00e9uticas potenciales del leronlimab se encuentra un tipo de c\u00e1ncer de mama que tambi\u00e9n presenta CCR5 y la prevenci\u00f3n de la enfermedad injerto contra hu\u00e9sped, una complicaci\u00f3n grave de los trasplantes de m\u00e9dula \u00f3sea.<\/p>\n Los anticuerpos monoclonales (o mAB, del ingl\u00e9s monoclonal antibody), como el leronlimab, son prote\u00ednas artificiales producidas por linfocitos B que act\u00faan como los anticuerpos humanos: fij\u00e1ndose a una prote\u00edna espec\u00edfica (ant\u00edgeno) que el sistema inmune o los investigadores quieren neutralizar. Ya se utilizan para tratar enfermedades como diversos tipos de c\u00e1ncer o incluso la covid-19 grave y han sido probados como terapia cr\u00f3nica alternativa a la TAR en ciertas personas con VIH.<\/strong><\/p>\n El ant\u00edgeno diana del leronlimab es el citado CCR5, una prote\u00edna presente en la superficie de las c\u00e9lulas humanas, como los linfocitos T CD4. Como explica a SINC Santiago Moreno Guill\u00e9n, jefe de servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario Ram\u00f3n y Cajal, el VIH identifica el receptor CD4 presente en su superficie que les da nombre y lo usa como cerradura principal para acceder a ellas. Pero para lograrlo precisa abrir una segunda cerradura o correceptor, que en la mayor\u00eda de las personas es el CCR5.<\/p>\n Foto: Anton Noticias.<\/p>\n<\/div>\n Una vez infectados, el VIH transforma los linfocitos T CD4 en f\u00e1bricas de infinidad de copias de s\u00ed mismo que, al morir la c\u00e9lula, se liberan al torrente sangu\u00edneo para dispersar la infecci\u00f3n en el cuerpo.<\/p>\n Pero algunos T CD4 infectados se mantienen latentes durante incluso d\u00e9cadas y pueden reactivarse en cualquier momento para formar virus adicionales. Son esas c\u00e9lulas, consideradas reservorios del virus, a donde la terapia convencional no puede acceder, lo que hoy en d\u00eda hace necesario el tratamiento de por vida.<\/strong><\/p>\n El leronlimab act\u00faa introduciendo su propia llave en todas las cerraduras del correceptor CCR5 disponibles, bloque\u00e1ndolas e impidiendo que est\u00e9n libres para el VIH. De esta forma, la c\u00e9lula no deja entrar al virus y se impide la infecci\u00f3n. Como recuerda Moreno Guill\u00e9n, es un mecanismo similar al del maraviroc, antirretroviral usado de forma habitual como parte de la TAR en personas con VIH y que tambi\u00e9n se engloba entre los antagonistas del CCR5.<\/p>\n El leronlimab act\u00faa introduciendo su propia llave en todas las cerraduras del correceptor CCR5 disponibles, bloque\u00e1ndolas e impidiendo que est\u00e9n libres. De esta forma, la c\u00e9lula no deja entrar al virus y se impide la infecci\u00f3n<\/p>\n Ya en la d\u00e9cada de 1990 se descubri\u00f3 que las personas con una mutaci\u00f3n protectora de origen natural en el gen que codifica la CCR5 no contra\u00edan el VIH cuando se expon\u00edan a \u00e9l.<\/p>\n En ese principio se bas\u00f3 en 2018 el cient\u00edfico chino He Jiankui, que mediante la t\u00e9cnica de edici\u00f3n gen\u00e9tica CRISPR alter\u00f3 el genoma de dos beb\u00e9s gemelas para hacerlas resistentes al VIH, un experimento \u00e9ticamente reprobable y ampliamente criticado por la comunidad cient\u00edfica que no solo podr\u00eda no cumplir su supuesta finalidad, sino que incluso puede acabar limitando su esperanza de vida.<\/p><\/blockquote>\n Moreno Guill\u00e9n es cauto sobre las posibilidades de \u00e9xito del estudio de OHSU, que cree \u201cmuy limitadas\u201d. Dice que \u201cla terapia g\u00e9nica ya se ha utilizado, pero con un \u00e9xito parcial y este estudio es muy preliminar\u201d, recalca. \u201cLos \u00fanicos individuos que se han curado de verdad son aquellos a los que se les ha puesto un trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea con c\u00e9lulas que no tienen el correceptor CCR5, con lo que el virus no puede entrar\u201d, se\u00f1ala este infect\u00f3logo.<\/p>\n En efecto, Timothy Brown en 2009, denominado el paciente de Berl\u00edn, y Adam Castillejo en 2019, conocido como el paciente de Londres, han sido las \u00fanicas personas en la historia del VIH cuya curaci\u00f3n ha sido descrita. Ambos hitos ocurrieron tras someterse a un trasplante de c\u00e9lulas madre hematopoy\u00e9ticas (trasplante de m\u00e9dula \u00f3sea) procedente de un donante con deficiencia natural de CCR5 para tratar la leucemia que tambi\u00e9n les toc\u00f3 padecer.<\/p>\n \u201cEl receptor CD4 es esencial para la vida, pero el CCR5 no lo es\u201d, aclara Mart\u00ednez-Picado, amigo del hemat\u00f3logo alem\u00e1n Gero Huetter, promotor del trasplante del paciente de Berl\u00edn. \u201cEso indica que esta prote\u00edna se puede manipular m\u00e9dicamente sin que se afecte la salud de la persona\u201d, subraya Moreno Guill\u00e9n.<\/p><\/blockquote>\n En torno al 1 % de la poblaci\u00f3n europea tiene una mutaci\u00f3n gen\u00e9tica natural que les hace carecer de esta prote\u00edna y ser resistentes a la infecci\u00f3n por VIH, \u201cpero aun as\u00ed viven una vida normal\u201d, explica este experto cuyo grupo participa en el consorcio internacional IciStem, que ya ha trasplantado a unas 50 personas con VIH en Europa, entre ellos al paciente de Londres.<\/p>\n Para lograrlo, han buscado entre cinco millones de potenciales donantes de cord\u00f3n umbilical o m\u00e9dula \u00f3sea.<\/strong> \u201cCon esa base de datos, hoy un hemat\u00f3logo de Australia puede saber si tenemos un donante compatible con esa mutaci\u00f3n para su paciente de S\u00eddney en Barcelona\u201d, destaca.<\/p>\n Este especialista, que ha realizado parte de su carrera como investigador del VIH\/sida en la Facultad de Medicina de Harvard, relata una an\u00e9cdota que ley\u00f3 en la prensa durante su \u00e9poca en Estados Unidos: a finales de los 80 y principios de los 90, cuando casi todo el mundo que se infectaba mor\u00eda de sida, un hombre homosexual que hizo p\u00fablica su identidad y tuvo numerosos encuentros de riesgo con personas que en algunos casos fallec\u00edan por sida, nunca se infect\u00f3. \u201cCon el tiempo se descubri\u00f3 que esta persona carec\u00eda del CCR5\u201d, recalca.<\/p>\n Si ya es dif\u00edcil encontrar un donante de m\u00e9dula \u00f3sea compatible, encontrar uno que adem\u00e1s no presentase CCR5 es como encontrar una aguja en un pajar. Pero el equipo de Mart\u00ednez-Picado, ya ha contribuido a encontrar varias y en breve participar\u00e1 en la publicaci\u00f3n del tercer caso de curaci\u00f3n o remisi\u00f3n prolongada de la infecci\u00f3n por el VIH: el paciente de D\u00fcsseldorf, quien tambi\u00e9n viv\u00eda con VIH y recibi\u00f3 un trasplante de un donante con la mutaci\u00f3n CCR5 para tratar una leucemia. Pero la complejidad y los riesgos de esta terapia hacen que no sea viable extenderla a la poblaci\u00f3n general que vive con VIH y los investigadores buscan enfoques alternativos, advierte Mart\u00ednez-Picado.<\/p>\n Y es aqu\u00ed donde entra la terapia g\u00e9nica, que busca ir un paso m\u00e1s all\u00e1 y acabar con los tratamientos cr\u00f3nicos. As\u00ed, el estudio de la OSHU pretende ensayar esta forma innovadora de administrar leronlimab que evite sus inyecciones peri\u00f3dicas al ser el propio organismo el que sintetice su tratamiento.<\/p>\n La terapia g\u00e9nica aborda las patolog\u00edas mediante la introducci\u00f3n en las c\u00e9lulas humanas de secuencias de material gen\u00e9tico<\/strong> (mol\u00e9culas de ADN o ARN) que corrijan o mejoren los factores hereditarios o las nuevas mutaciones subyacentes de algunas enfermedades<\/p>\n El conjunto de t\u00e9cnicas que engloba la terapia g\u00e9nica aborda las enfermedades mediante la introducci\u00f3n en las c\u00e9lulas humanas de secuencias de material gen\u00e9tico (mol\u00e9culas de ADN o ARN) que corrijan o mejoren los factores hereditarios o las nuevas mutaciones subyacentes de algunas enfermedades.<\/p>\n Aunque ha sido estudiada sobre todo para tratar diversos tipos de c\u00e1ncer y algunas enfermedades gen\u00e9ticas, desde hace m\u00e1s de una d\u00e9cada la infecci\u00f3n por VIH tambi\u00e9n es su objetivo, como relataba una revisi\u00f3n en Current Topics in Microbiology and Immunology.<\/p>\n Desde el inicio de la epidemia en los a\u00f1os 80, m\u00e1s de 77 millones de personas se han infectado con el VIH y unos 35,4 millones han muerto de SIDA. Foto: Archivo.<\/p>\n<\/div>\n Para transferir dicho material gen\u00e9tico, suelen utilizarse como vectores ciertos virus que han sido alterados gen\u00e9ticamente para no ser pat\u00f3genos y portar genes de otros organismos. En concreto, el equipo de la OHSU estudiar\u00e1 c\u00f3mo contener la secuencia codificadora del f\u00e1rmaco experimental dentro de una forma de virus adenoasociado (AAV), espec\u00edfico para los linfocitos T y B creado en el laboratorio.<\/p>\n Los AAV \u2014denominados as\u00ed porque precisan coinfectar junto con adenovirus para replicarse\u2014 constituyen un grupo de virus muy sencillo presente en la naturaleza, pero no asociado con enfermedades conocidas. La terapia resultante se inyectar\u00eda en una \u00fanica dosis y el material gen\u00e9tico sint\u00e9tico integrado en el genoma permitir\u00eda a las c\u00e9lulas musculares producir leronlimab a largo plazo.<\/p>\n En el contexto de lo que se ha llamado medicina personalizada y de precisi\u00f3n y seg\u00fan detallan los investigadores en su descripci\u00f3n del proyecto, estos novedosos vectores AAV \u201cfacilitar\u00e1n la expresi\u00f3n in vivo de leronlimab, pero lo m\u00e1s importante es que apoyar\u00e1n el uso futuro de otros enfoques contra el VIH mediante la entrega de terapias al tipo de c\u00e9lula inmune pertinente\u201d.<\/p>\n En cualquier caso, Mart\u00ednez-Picado indica varios riesgos o limitaciones de este nuevo trabajo: \u201cno sabemos qu\u00e9 efectos tiene en el organismo la producci\u00f3n de un anticuerpo monoclonal a largo plazo si no tenemos forma de detener su producci\u00f3n. Adem\u00e1s, en ocasiones el propio sistema inmune genera como respuesta otro anticuerpo que bloquee al anterior\u201c.<\/strong><\/p>\n Otros riesgos derivan del uso de vectores, como el AAV, que \u201cintroducen los genes nuevos de forma aleatoria en el genoma humano y eso puede tener efectos secundarios\u201d. No interesa, por ejemplo, que interrumpan genes clave, como los supresores de tumores. Adem\u00e1s, algunas variantes del VIH no usan el CCR5 como correceptor para acceder a los linfocitos, sino el CXCR4, caso en que el leronlimab resultar\u00eda infectivo, explica el experto.<\/p>\n A la terapia g\u00e9nica se unen las posibilidades que abre la terapia celular, consistente en modificar gen\u00e9ticamente en laboratorio c\u00e9lulas extra\u00eddas de un paciente para que, al infund\u00edrselas de vuelta, cumplan una funci\u00f3n que resultaba deficitaria o era necesaria para abordar una enfermedad, as\u00ed como las t\u00e9cnicas mixtas.<\/p>\n Mart\u00ednez-Picado relata algunas posibilidades que est\u00e1n estudiando: \u201cpodemos sacar linfocitos CD4 de la persona e inactivar el gen CCR5, de forma que dejar\u00edan de producir la prote\u00edna. Esas c\u00e9lulas las podemos reinfundir en la persona y ser\u00edan refractarias a la infecci\u00f3n viral\u201d. Como v\u00eda alternativa, tambi\u00e9n est\u00e1n colaborando con equipos estadounidenses en un proyecto que persigue \u201cusar un gen dentro de un virus para bloquear la mol\u00e9cula que le permite al VIH unirse al CCR5\u201d.<\/p>\n Pero, aunque a\u00fan no se haya encontrado una cura generalizable a todas las personas ya infectadas ni una vacuna preventiva, los avances resultan esperanzadores.<\/strong> \u201cLos pacientes con VIH han pasado a ser el paradigma de personas con buena adhesi\u00f3n al tratamiento. No se trata tanto de mejorar esta, sino la calidad de vida\u201d, destaca Moreno Guill\u00e9n.<\/p>\n \u201cPor eso \u2014a\u00f1ade\u2014 se est\u00e1n proponiendo tratamientos que se administren a intervalos m\u00e1s prolongados, como las inyecciones intramusculares de los nuevos antirretrovirales cabotegravir y rilpivirina, [primera terapia inyectable aprobada para tratamiento del VIH], que se administran cada dos meses. Ya est\u00e1n comercializadas en Estados Unidos, Canad\u00e1, Reino Unido o Alemania y en Espa\u00f1a estar\u00e1n disponibles a finales de a\u00f1o o principios del que viene\u201d, destaca el infect\u00f3logo. \u201cY est\u00e1n en investigaci\u00f3n otros productos que se administran por v\u00eda subcut\u00e1nea [m\u00e1s sencilla y menos dolorosa], que podr\u00e1n administrarse hasta incluso cada seis meses\u201d, concluye el investigador.<\/p>\nVirus indetectable en sangre<\/h3>\n
Contra los reservorios del virus<\/h3>\n
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<\/p>\nTerapia g\u00e9nica, un paso m\u00e1s all\u00e1<\/h3>\n
Riesgos y limitaciones<\/h3>\n
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